Mielodisplasia – Lenalidomida para todos?

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Até bem pouco tempo não tínhamos lenalidomida no Brasil, então esses artigos que saiam com as respostas hematológicas eram apenas um sonho. Este aqui ainda não está nas indicações de bula, porém serve de alento para os pacientes de baixo risco refratários a eritropoietina.


Este artigo mostra uma boa resposta a lenalidomida também naqueles pacientes que não apresentam a deleção do cromossomo 5q.


Assim como o uso de eritropoietina, a lenalidomida também teve suas melhores respostas nos pacientes com nível sérico de eritropoietina baixo (<100mU/ml) com 42,5% de independência transfusional. Os pacientes com eritropoietina > 500mU/mL apresentaram taxa de resposta pequena de apenas 15,5%. A dose usada no estudo foi de 10mg/d por 21 dias ciclando a cada 28d.


Fiquei bastante animada pois um sonho para os pacientes que estão transfundindo a cada 15-20 dias refratário as demais modalidades terapêuticas, seria que aparecesse alguma medicação que pudesse levar a independência transfusional.

Hemograma no idoso

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Hoje estava lendo este artigo que trata dos valores de referencia do hemograma no idoso acima de 80 anos

Acabamos extrapolando os valores da população mais jovem até pela difciuldade de ter uma população normal nessa faixa etária, por isso achei esse trabalho muito interessante

Eles coletaram 3 029 904 amostras de 850 013 pessoas. Após os critérios de exclusão (creatinina alterada, outros exames alterados) , 2 836 098 amostras de 788 112 de individuos diferentes sobraram.

Foi observado uma queda maior na hemoglobina e hematócrito alem da contagem celular nos homens. Nas mulheres essa queda é menos pronunciada. Há um aumento do vcm am ambos os sexos com significância estatística. Com relação aos globulos brancos há uma diminuição do valor de referência do limite superior porém não há diferença entre os sexos.

As plaquetas tentem a ser mais altas nas mulheres e o valor de referencia inferior tende a diminuir.

No próprio texto ele refere que esses valores são para população caucasiana. Eles concluem que a eritropoiese fisiologica diminui com a idade e é mais importante nos homens que nas mulheres (porem os menores valores femininos ainda estão no periodo menstrual). Por fim ele pondera que os achados do estudo podem conflitas com os estudos que mostram a associação de anemia e mobi mortalidade nos idosos.

Eu sempre acho interessante essa perspectiva de deixar o envelhecimento ser mais normal e evitar de fazer exames em excesso nessa população. E essa extrapolação de valores de referências de populações distintas causa mesmo uma maior demanda do médico, que acaba onerando o bolso do pagador, com exames em excesso somente para excluir hipóteses.

Tratamento da PTI refratária

 

Trouxe mais um artigo sobre como manejar a PTI :

Este artigo resume nossa abordagem para o manejo de crianças e adultos
com trombocitopenia imune primária (PTI) que não responde, não pode tolerar,
ou não estão dispostos a sofrer esplenectomia.

Começamos com uma reavaliação crítica do diagnóstico e uma tentativa deliberada de excluir causas não auto-imunes de trombocitopenia e PTI secundária. Para pacientes nos quais o diagnóstico é afirmado, nós consideramos observação sem tratamento.

A observação é apropriada para a maioria dos pacientes assintomáticos com uma contagem de plaquetas de 20 a 30  mil.


Abordagem atenuada para tratar pacientes que necessitam de terapia para aumentar a contagem de plaquetas.

As opções de nível 1 (rituximabe, agonistas de receptores de trombopoietina, corticosteroides em baixas doses) têm um índice terapêutico relativamente favorável.

Esgotamos todas as opções do Nível 1 antes de prosseguir para o Nível 2, que compreende um conjunto de agentes imunossupressores com taxas de resposta relativamente baixas e / ou maior toxicidade.

Muitas vezes, prescrevemos medicamentos de Nível 2 não sozinhos, mas em combinação com um medicamento de Nível 1 ou um de Nível 2, com um mecanismo de ação diferente.

Reservamos estratégias de Nível 3, que são de benefício incerto e / ou alta toxicidade com poucas evidências de apoio, para o paciente raro com sangramento grave que não responde às terapias de Nível 1 e Nível 2.

Aqui estão as propostas terapêuticas – para doses verificar o link com o artigo na integra.

Nivel 1
prednisona até 5mg/d
rituximab
romiplostina
eltrombopag

Nivel 2
6 mercaptopurina
azatioprina
ciclosporina
ciclofosfamida
danazol
dapsona
mmf
vincristina ou vimblastina

Nivel 3
Atra
tmo autologo
colchicina
interferon
plasmaferese
vitamina c

Impressão: ainda temos dificuldade de conseguir as 3 drogas no nível 1 no Brasil, pelo custo e dificuldade de acesso via plano. O rituximabe não consta em bula e normalmente o plano não autoriza. Os outros dois consta em bula e pode ser autorizado ou não. Acredito que por isso temos bastante experiência com as drogas de nível 2, algumas ate conseguem ser fornecidas via secretaria de saúde. No nível 3 acredito que só tenha tentado a colchicina sem resposta e talvez seja possível usar a vitamina C (a dose é 2g/d) bastante alta podendo levar a efeitos adversos 

Como tratar sangramento menstrual excessivo na vigência de anticoagulação

Trouxe esse artigo, mas já aviso que é polêmico e tenho minhas reservas com a conduta.

Sangramentos menstrual volumosos (HMB)  estão ​​associados a uso de anticoagulantes e existe um sub-registro do problema, que não é reconhecido, mas não é incomum na prática clínica.

Mulheres na pré-menopausa devem ser avisadas do efeito potencial da terapia anticoagulante na hemorragia menstrual no momento do início do tratamento.

As consequencias do sangramento volumoso (HMB) devem ser avaliadas e tratados de forma contínua. No cenário agudo, a decisão de usar anticoagulantes é baseado no risco  individual de trombose do paciente e da gravidade do sangramento.

Para as mulheres que requerem anticoagulação a longo prazo, um diu mirenaácido tranexamico (durante o fluxo menstrual), altas doses terapia com progesterona, ou contraceptivos hormonais combinadas são eficazes para controlar o sangramento.

O risco de trombose durante a terapia anticoagulante com estes tratamentos não é bem estudado, mas é provável abaixo.

Seleção do tipo de terapia hormonal baseia-se na preferência do paciente,  contra-indicações à terapia, perfil de efeitos adversos e trombose. Também fatores de risco trombóticos.

Mulheres que não desejam manter a sua fertilidade deve ser considerado para tratamento cirúrgico

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Esse é o algoritmo do artigo.

Impressão: polêmico como sempre, o uso de hormônios em pacientes que tiveram trombose com anticoncepcional devem ser evitado. Tampouco gosto de usar ácido tranexamico, porem me parece ser uma alternativa. Minha alternativa preferida é anticoagular bem pelo período necessário com suporte de ferro, e AINH . Se for de longo prazo para toda vida, tento reduzir a dose ou troco de anticoagulante e se nada der certo acabo liberando o diu com hormonio ou grosserrelina . No uso do AVK só depois que estiver com a dose certinha, pois há muita falha nessa terapia, principalmente quando inicia medicação nova

Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular (NLPHL)

Hoje eu trouxe esse artigo, sobre uma doença rara:

O tratamento ideal de pacientes com linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular (NLPHL) recidivado ou refratário é mal definido. Para lançar mais luz sobre as opções de tratamento e resultados, realizamos uma análise usando o banco de dados do Grupo de Estudo Alemão Hodgkin (GHSG).

Noventa e nove pacientes que receberam tratamento de primeira linha dentro de 12 estudos prospectivos com GHSG realizados entre 1993 e 2009, e subsequentemente desenvolveram recidiva da doença (n = 91) ou tiveram progressão primária da doença (n = 8), foram incluídos. No diagnóstico inicial de NLPHL, a mediana de idade foi de 40 anos e 76% dos pacientes eram do sexo masculino.

O tratamento de primeira linha consistiu apenas de radioterapia (RT) (20%), quimioterapia com ou sem RT (74%) e anticorpo anti-CD20 (Ab) rituximab (6%), respectivamente. A mediana de acompanhamento do diagnóstico inicial foi de 11,2 anos. O tempo médio para recorrência da doença foi de 3,7 anos.

As abordagens de resgate aplicadas incluíram tratamento com agente único anti-CD20  ou RT isolado (37%), quimioterapia convencional (CT) com ou sem tratamento anti-CD20  com ou sem RT (27%) e quimioterapia de alta dose (HDCT) seguido de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) (31%).

Nenhum tratamento de resgate foi dado em 4% dos pacientes. A sobrevida livre de progressão de 5 anos e as estimativas de sobrevida global após recorrência de NLPHL foram 75,6% e 89,5% (74,1% e 97,2% após tratamento com agente único anti-CD20 ou RT isoladamente; 68,0% e 77,8% após TC com ou sem tratamento anti-CD20  com ou sem RT, 84,6% e 89,8% após HDCT e ASCT).

Assim, pacientes com NLPHL recidivante ou refratária tiveram um bom prognóstico geral. Fatores como o tempo até a recorrência da doença e o tratamento anterior podem orientar a escolha da abordagem de resgate ideal para o paciente individual.

Impressão: apesar da raridade da patologia a mesma tem um curso mais indolente e com uma boa taxa de resposta

CAR T cell para células B e T

 

Nesse artigo o tema são as células cd37 positivas

“As células T receptoras de antígeno quimérico (CAR T cell)  emergiram como uma nova forma de tratamento de pacientes com malignidades de células B. Em particular, a terapia com anti-CD19 CAR T cell teve respostas clínicas impressionantes na leucemia linfoblástica aguda de células B e no linfoma difuso de grandes células B.

No entanto, nem todos os pacientes respondem e a recaída com perda de antígeno foi observada em todos os subgrupos de pacientes. Aqui, relatamos o desenho e otimização de um novo CAR T dirigido para o antígeno de superfície CD37, que é expresso em células B linfomas não-Hodgkin, na leucemia linfocitica crônica, e em alguns casos de linfomas cutâneos de células T e periféricas. Descobrimos que CAR 37 T cell demonstraram ativação específica de antígeno, da produção de citoquinas, e a atividade citotóxica em modelos de B – e linfomas de células T in vitro e in vivo, incluindo xenoenxertos de derivados de doentes. Além disso, as CAR T cells anti-CD37 foram prontamente combinados com CAR T cells anti-CD19 para gerar CAR T cells específicas para dupla capazes de reconhecer CD19 e CD37 isoladamente ou em combinação. Os nossos resultados indicam que as  CD37-CAR T cells representam um novo agente terapêutico para o tratamento de pacientes com malignidades linfóides que expressam CD37.”

Impressão: a terapia gênica é uma das descobertas mais promissoras no tratamento oncológico e os avanços nos casos de refratariedade devem ser mais frequentes. Trouxe esse artigo para mostrar que mesmo com o CAR T cell pode haver recaída e que já há soluções para esses casos.

Gamopatia monoclonal com significado

Esse artigo da blood fala sobre a gamopatia monoclonal: ” é uma condição comum, particularmente em idosos. Pode indicar mieloma múltiplo sintomático ou outro distúrbio linfóide maligno evidente que requer quimioterapia imediata. Mais frequentemente, resulta de um clone de células B secretoras pequeno e / ou quiescente, é completamente assintomático e requer apenas monitoramento regular, definindo uma gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS).

Por vezes, embora seja quiescente e não requer qualquer tratamento per se, o clone está associado a danos em órgãos potencialmente graves devido à toxicidade da imunoglobulina monoclonal ou a outros mecanismos. Esta última situação é cada vez mais observada, mas ainda pouco reconhecida e freqüentemente subtratada, embora muitas vezes exija intervenção específica rápida para preservar a função do órgão envolvida.

Para melhorar o reconhecimento e o manejo precoce desses pequenos transtornos relacionados ao clone de células B, propomos introduzir o conceito de gamopatia monoclonal de significado clínico (MGCS)

É importante ressaltar que o controle eficiente do clone de células B subjacente geralmente resulta em melhoria dos órgãos. Atualmente, baseia-se principalmente na quimioterapia e outros agentes anti-células B / plasmócitos, que devem ter como objetivo produzir rapidamente a melhor resposta hematológica.”

Impressão: esse artigo nos faz rever conceitos arraigados na prática médica. Ainda precisamos estabelecer relações de causa e efeito, mas já é um caminho

Risco de recorrência de trombose venosa nos pacientes com imobilização de membros inferiores

Este artigo fala sobre trombose em pacientes com imobilização de membros inferiores a ideia é responder uma pergunta – quem já teve uma trombose sem trombofilia tem maior risco de ter uma segunda trombose? 

Se sabe que os pacientes com “imobilização da parte inferior da perna têm um risco substancialmente aumentado de desenvolver uma primeira trombose venosa (TV), enquanto o risco em pacientes com história de trombose venosa previa ainda é desconhecido.” 

“Estudo de caso-controle aninhado dentro de uma coorte de 4597 pacientes com uma primeira TV que foram acompanhados ao longo do tempo para a recorrência de 1999-2010 (MEGA follow-up study). Os participantes preencheram um questionário sobre fatores de risco para trombose recorrente, incluindo imobilização nos 3 meses antes de uma recorrência (casos) ou um período aleatório de 3 meses durante o acompanhamento para os participantes sem recorrência (controles). No total, 2723/4597 (59%) participantes retornaram o questionário. Odds ratios (OR), ajustados por idade e sexo, foram calculados para comparar os riscos de recorrência entre os sujeitos com e sem gesso 

2525/2723 participantes (93%) preencheram informações sobre imobilização gessada e foram incluídos na análise (451 casos, 2074 controles). Vinte (1,0%) controles e dez (2,2%) casos relataram ter tido a perna imobilizada nos 3 meses antes da data de controle ou recidiva, OR ajustada 2,4 (95% Intervalo de Confiança 1,1-5,3). Nós cruzamos os dados com os registros médicos desses pacientes. A aplicação de gesso dentro de 3 meses foi verificada em sete (0,3%) controles versus seis (1,3%) casos, levando a um OR ajustado de 4,5 (95% CI: 1,5-14,0), com incidência cumulativa correspondente de 3,2% 

Em nosso estudo, os pacientes com história de TV e de imobilização da perna tiveram um risco 4,5 vezes maior e a incidência cumulativa correspondente aos 3 meses de 3,2%. Com base nesse alto risco, sugerimos cuidadosamente que, nesses pacientes, uma dosagem profilática pode não ser suficiente e as dosagens terapêuticas devem ser consideradas individualmente. No entanto, com o risco de viés e informações desconhecidas sobre a tromboprofilaxia, nossos conselhos devem ser interpretados com cautela. De qualquer forma, a tromboprofilaxia é fortemente recomendada para pacientes com imobilização da perna e história de TV.” 

Opinião: eu acredito que quem ja teve uma trombose tem mais chance de ter outra. Existem coisas na medicina que ainda não conseguimos explicar. Podemos encontrar um fator de risco muito plausivel para o evento, porem não podemos deixar do observar que esse risco existe. Há que se pesar o risco beneficio de um segundo evento, já que demandaria uma anticoagulação perene.  

Mieloma múltiplo e qualidade de vida

Este artigo fala sobre qualidade de vida e mieloma múltiplo:

“1822 (92 49%) destes foram incluídos no subestudo de qualidade de vida. O progresso dos pacientes através do subestudo é mostrado para os 1819 participantes na primeira randomização (N = 1061 de via intensiva, N = 758 não-intensiva) e para os 751 pacientes em randomização de manutenção.

O estudo do Mieloma IX avaliou o uso de um agente imunomodulador (como tratamento de indução e manutenção), ácido zoledrônico e alta dose de terapia com transplante autologo e mostrou uma série de resultados clínicos positivos com melhor resposta geral, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). A análise neste relatório demonstrou que estas melhorias não têm custado diminuições clinicamente relevantes na HR-QoL relatada pelo paciente a curto prazo (durante o tratamento inicial) ou a longo prazo (durante o tratamento de manutenção e acompanhamento subseqüente).

Uma limitação em todos os estudos de HR-QoL tem sido a alta proporção de dados perdidos. Embora os questionários devolvidos estivessem em grande parte completos, havia um número substancial de questionários faltando em cada ponto de tempo, sendo que o questionário de linha de base apresentava a pior taxa de retorno. Para evitar a exclusão de uma grande proporção de dados de pacientes em pontos de tempo posteriores, o MICE foi implementado para imputar quaisquer respostas ausentes ou medições de linha de base.”

Opinião: é muito importante que nossos tratamentos além de levar a uma maior porcentagem de sobrevida global também mantenham a qualidade de vida e por isso os dados dessa subanalise são de grande valor 

 

Linfoma de células do Manto (LCM) após descontinuação do Ibrutinibe

Hoje trouxe este artigo para discussão

O trabalho inclui 159 pacientes entre 2011 a 2017 e 80 pacientes interromperam o ibrutinibe . Foram seguidos por cerca de 3 anos após a suspensão. Desses 4, receberam a droga em primeira linha e o restante para doença refratária.  Foi utilizado cerca de 8 meses. A Sobrevida para os que progrediram foi de 10 meses em comparação ao estudo prévio de 3 meses .

A causa da descontinuação foram:

  • Progressão 46%
  • Intolerância 25%
  • Toxicidade múltiplas 9%
  • TMO 6%
  • Segunda neoplasia 5%

Nos pacientes refratários ao ibrutinibe foram detectadas alterações de TP53 em 75% dos pacientes após a progressão das mutações do ibrutinibe e NSD2 em 75% dos pacientes com LCM transformado na terapia com ibrutinibe. Mutações de BTK foram raramente detectadas na progressão.

A média de sobrevida em 3 anos foi de 25%. O tratamento pós Ibrutinibe foi muito variado.

Ele conclui: “Em resumo, os pacientes com LCM refratários ao ibrutinibe são um desafio terapêutico distinto, uma vez que esses pacientes apresentam baixa sobrevida e carecem de uma estratégia de manejo ideal. Esses pacientes devem ser melhor tratados com ensaios clínicos ou com tratamentos múltiplos (incluindo quimioimunoterapia seguida por SCT, terapia com CAR-T ou com esquemas baseados em venetoclax). É possível que exista uma associação de mutações TP53 e SND2 em pacientes que desenvolvem progressão da doença e transformação de blastóides após o tratamento com ibrutinib”.

Opinião: A pesquisa de marcadores prognóstico tem sido importante na escolha do tratamento na maioria dos linfomas e este artigo traz alguns marcadores e um desfecho melhor com o ibrutinibe, já que 50% conseguiu usar a droga e permaneceu em remissão.